Відповідно до нового дослідження, опублікованого в журналі Nature Nanotechnology, дослідники з Піттсбурзького університету розробили наночастинки для боротьби з раком, які одночасно забезпечують хіміотерапію та нову імунотерапію.
Нова імунотерапія, яка пригнічує ген, який бере участь у імуносупресії, показала свою ефективність у зменшенні пухлин у мишачих моделях раку товстої кишки та підшлункової залози в поєднанні з хіміотерапією та упаковці в наночастинки.
«Є два інноваційних аспекти нашого дослідження: відкриття нової терапевтичної мішені та нового наноносія, який є дуже ефективним у селективній доставці імунотерапії та хіміотерапевтичних препаратів», — сказав старший автор Сонг Лі, доктор медичних наук, доктор філософії, професор фармацевтичних наук у Школі фармації Пітта та досліднику онкологічного центру UPMC Hillman. «Я в захваті від цього дослідження, оскільки воно дуже трансляційне. Ми ще не знаємо, чи діє наш підхід на пацієнтів, але наші висновки свідчать про великий потенціал».
Хіміотерапія є основою лікування раку, але залишкові ракові клітини можуть зберігатисі викликати рецидив пухлини. У цьому процесі бере участь ліпід під назвою фосфатидилсерин (PS), який зазвичай міститься у внутрішньому шарі мембрани пухлинної клітини, але мігрує на поверхню клітини у відповідь на хіміотерапевтичні препарати. На поверхні PS діє як імунодепресант, захищаючи ракові клітини, що залишилися, від імунної системи.
Дослідники Пітта виявили, що лікування хіміотерапевтичними препаратами фторурацилом і оксоплатином (FuOXP) призвело до підвищення рівня Xkr8, білка, який контролює розподіл PS на клітинній мембрані. Це відкриття свідчить про те, що блокування Xkr8 завадить раковим клітинам шунтувати PS на клітинну поверхню, дозволяючи імунним клітинам знищувати ракові клітини, які залишилися після хіміотерапії.
Запропонована стратегія того, як хіміотерапія FuOXP може призвести до імуносупресії у пухлинах, але нова імунотерапія, яка блокує експресію білка під назвою Xkr8, може реактивувати імунну систему. Нове дослідження виявило, що FuOXP призвів до підвищення рівня Xkr8, протеїну, який перерозподіляє PS на клітинну поверхню, що призводить до імуносупресії через більшу кількість Т-регуляторних клітин і макрофагів M2, що сприяють розвитку пухлин. Однак, коли дослідники блокували експресію Xkr8 за допомогою siRNA, PS залишався у внутрішньому шарі клітинної мембрани, зміцнюючи імунну систему шляхом збільшення кількості Т-клітин, макрофагів M1 і дендритних клітин, які борються з пухлиною.
У незалежному дослідженні, яке нещодавно було опубліковано в Cell Reports, І-Нань Гонг, доктор філософії, доцент кафедри імунології Пітта, також визначив Xkr8 як нову терапевтичну мішень для посилення протипухлинної імунної відповіді.
Лі та його команда розробили фрагменти генетичного коду під назвою коротка інтерференційна РНК (siRNA), яка припиняє виробництво специфічних білків — у цьому випадку Xkr8. Після упаковки siRNA і FuOXP разом у наночастинки подвійної дії наступним кроком стало їх націлювання на пухлини.
Сонг Лі, доктор медичних наук, доктор філософії, професор фармацевтичних наук у Школі фармації Пітта та дослідник онкологічного центру UPMC Hillman. Авторство: Ян Шоу
Наночастинки, як правило, занадто великі, щоб перетинати непошкоджені кровоносні судини здорової тканини, але вони можуть досягати ракових клітин, оскільки пухлини іноді мають погано розвинені судини з отворами, через які вони можуть проходити. Але цей підхід до націлювання на пухлини обмежений, оскільки багато людських пухлин не мають достатньо великих отворів, крізь які могли б пройти наночастинки.
«Подібно до порома, який перевозить людей з одного берега річки на інший, ми хотіли розробити механізм, який дозволяє наночастинкам перетинати непошкоджені кровоносні судини, не покладаючись на отвори», — сказав Лі.
Щоб розробити такий пором, дослідники прикрасили поверхню наночастинок хондроїтинсульфатом і ПЕГ. Ці сполуки допомагають наночастинкам націлюватися на пухлини та уникати здорових тканин, зв’язуючись із клітинними рецепторами, поширеними як на кровоносних судинах пухлини, так і на клітинах пухлини, і подовжуючи час, протягом якого вони залишаються в крові.
Авторство: Чен та ін., 2022, Nature Nanotechnology , 10.1038/s41565-022-01266-2
При введенні мишам близько 10% наночастинок потрапили до їхньої пухлини — значне покращення порівняно з більшістю інших платформ наноносіїв. Попередній аналіз опублікованих досліджень показав, що в середньому лише 0,7% доз наночастинок досягають своєї мети.
Наночастинки подвійної дії різко зменшили міграцію імуносупресивного ФС до клітинної поверхні порівняно з наночастинками, що містять лише хіміопрепарат FuOXP.
Далі дослідники випробували свою платформу на мишачих моделях раку товстої кишки та підшлункової залози. Тварини, які отримували наночастинки, що містять як FuOXP, так і siRNA, мали краще мікрооточення пухлини з більшою кількістю Т-клітин, що борються з раком, і меншою кількістю імуносупресивних регуляторних Т-клітин, ніж тварини, які отримували дози плацебо або FuOXP.
У результаті миші, які отримували наночастинки siRNA-FuOXP, показали різке зменшення розміру пухлини порівняно з тваринами, які отримували лише одну терапію.
За словами Лі, дослідження також вказало на потенціал поєднання наночастинок FuOXP-siRNA з іншим типом імунотерапії, який називається інгібіторами контрольних точок. Імунні контрольні точки, такі як PD-1, діють як гальма на імунну систему, але інгібітори контрольних точок працюють, щоб звільнити гальма та допомогти імунним клітинам боротися з раком.
Дослідники виявили, що наночастинки FuOXP з або без siRNA збільшують експресію PD-1. Але коли вони додали інгібітор PD-1, комбінована терапія суттєво покращила ріст пухлини та виживання мишей.
Націлившись застосувати свою нову терапію в клініці, команда зараз прагне підтвердити свої висновки за допомогою додаткових експериментів і додатково оцінити потенційні побічні ефекти.
